Podatki faze III o novem kitajskem oralnem kronskem zdravilu pri NEJM kažejo, da učinkovitost ni slabša od Paxlovida

V zgodnjih urah 29. decembra je NEJM na spletu objavil novo klinično študijo III. faze o novem kitajskem koronavirusu VV116. Rezultati so pokazali, da VV116 ni bil nič slabši od zdravila Paxlovid (nematovir/ritonavir) v smislu trajanja kliničnega okrevanja in je imel manj neželenih učinkov.

Vir slike: NEJM

Mediani čas okrevanja 4 dni, stopnja neželenih učinkov 67,4 %

VV116 je peroralno nukleozidno zdravilo proti novemu koronavirusu (SARS-CoV-2), razvito v sodelovanju z Junsitom in Wang Shan Wang Shui, in je zaviralec RdRp skupaj z remdesivirjem Gileada, molnupiravirjem Merck Sharp & Dohme in azelvudinom Real Biologics.

Leta 2021 je bila v Uzbekistanu zaključena faza II kliničnega preskušanja VV116. Rezultati študije so pokazali, da lahko skupina VV116 bolje izboljša klinične simptome in znatno zmanjša tveganje za napredovanje v kritično obliko in smrt v primerjavi s kontrolno skupino. Na podlagi pozitivnih rezultatov tega preskušanja je bilo zdravilo VV116 v Uzbekistanu odobreno za zdravljenje bolnikov z zmerno do hudo obliko COVID-19 in je postalo prvo novo peroralno koronarno zdravilo, odobreno za trženje v tujini na Kitajskem [1].

To klinično preskušanje faze III[2] (NCT05341609), ki so ga vodili prof. Zhao Ren iz bolnišnice Shanghai Ruijin, prof. Gaoyuan iz bolnišnice Shanghai Renji in akademik Ning Guang iz bolnišnice Shanghai Ruijin, je bilo zaključeno med izbruhom, ki ga je povzročila različica Omicron ( B.1.1.529) od marca do maja v Šanghaju, z Cilj je oceniti učinkovitost in varnost VV116 v primerjavi z zdravilom Paxlovid za zgodnje zdravljenje bolnikov z blagim do zmernim COVID-19. Cilj je bil oceniti učinkovitost in varnost VV116 v primerjavi z zdravilom Paxlovid za zgodnje zdravljenje bolnikov z blagim do zmernim COVID-19.

Vir slike: Referenca 2

Med 4. aprilom in 2. majem 2022 je bilo izvedeno multicentrično, z opazovalci zaslepljeno, randomizirano, kontrolirano preskušanje 822 odraslih bolnikov s covidom-19 z visokim tveganjem za napredovanje in z blagimi do zmernimi simptomi, da bi ocenili upravičenost udeležencev iz sedmih bolnišnic v Šanghaju, Kitajska. Nazadnje je 771 udeležencev prejelo bodisi VV116 (384, 600 mg vsakih 12 ur 1. dan in 300 mg vsakih 12 ur 2. do 5. dan) ali Paxovid (387, 300 mg nimatuvirja + 100 mg ritonavirja vsakih 12 ur 5 dni) kot peroralno zdravilo.

Rezultati te klinične študije so pokazali, da je zgodnje zdravljenje z VV116 za blago do zmerno COVID-19 doseglo primarno končno točko (čas do trajnega kliničnega okrevanja), ki ga predvideva klinični protokol: mediani čas do kliničnega okrevanja je bil 4 dni v skupini VV116 in 5 dni. dni v skupini, ki je prejemala Paxlovid (razmerje ogroženosti, 1,17; 95 % IZ, 1,02 do 1,36; spodnja meja. >0,8).

Vzdrževanje kliničnega časa okrevanja

Primarni in sekundarni cilji učinkovitosti (celovita analiza populacije)

Vir slike: Referenca 2

Kar zadeva varnost, so udeleženci, ki so prejemali VV116, po 28-dnevnem spremljanju poročali o manj neželenih dogodkih (67,4 %) kot tisti, ki so prejemali Paxlovid (77,3 %), incidenca neželenih učinkov stopnje 3/4 je bila manjša za VV116 (2,6 % ) kot pri Paxlovidu (5,7 %).

Neželeni dogodki (varni ljudje)

Vir slike: Referenca 2

Polemike in vprašanja

23. maja 2022 je Juniper razkril, da je registracijska klinična študija III. faze VV116 v primerjavi s PAXLOVID za zgodnje zdravljenje blage do zmerne oblike COVID-19 (NCT05341609) dosegla primarno končno točko študije.

Vir slike: Referenca 1

V času, ko ni bilo podrobnosti o preskušanju, je bila polemika okoli študije III. zdravilo popolnoma objektivno; drugič, pojavila so se vprašanja o kliničnih končnih točkah.

Klinična vključitvena merila za Juniper so (i) pozitivni rezultati novega kronskega testa, (ii) eden ali več blagih ali zmernih simptomov COVID-19 in (iii) bolniki z velikim tveganjem za hudo obliko COVID-19, vključno s smrtjo. Vendar pa je edina primarna klinična končna točka "čas do trajnega kliničnega okrevanja".

Tik pred objavo, 14. maja, je Juniper revidiral klinične končne točke tako, da je odstranil eno od primarnih kliničnih končnih točk, »delež konverzij v resno bolezen ali smrt« [3].

Vir slike: Referenca 1

Ti dve glavni sporni točki sta bili tudi posebej obravnavani v objavljeni študiji.

Zaradi nenadnega izbruha Omikrona proizvodnja placebo tablet za Paxlovid še ni bila dokončana pred začetkom preskušanja, zato preiskovalci niso mogli izvesti tega preskušanja z dvojno slepim, dvojno lažnim dizajnom. Glede enojno slepega vidika kliničnega preskušanja je Juniper dejal, da je bil protokol izveden po komunikaciji z regulativnimi organi in da enojno slepa zasnova pomeni, da niti raziskovalec (vključno z ocenjevalcem končne točke študije) niti sponzor ne bosta vedela, dodeljevanje specifičnih terapevtskih zdravil, dokler se končna baza podatkov ne zaklene na koncu študije.

Do končne analize nobeden od udeležencev v preskušanju ni doživel smrti ali napredovanja v hudo obliko Covid-19, zato ni mogoče sklepati o učinkovitosti VV116 pri preprečevanju napredovanja v hudo ali kritično obliko Covid-19. ali smrt. Podatki so pokazali, da je bil ocenjen mediani čas od randomizacije do trajne regresije ciljnih simptomov, povezanih s Covid-19, 7 dni (95-odstotni IZ, 7 do 8) v obeh skupinah (razmerje tveganja, 1,06; 95-odstotni IZ, 0,91 do 1,22) [2]. Ni težko razložiti, zakaj je bila odstranjena primarna končna točka 'stopnja preobrazbe v hudo bolezen ali smrt', ki je bila prvotno določena pred koncem preskušanja.

18. maja 2022 je revija Emerging Microbes & Infections objavila rezultate prvega kliničnega preskušanja VV116 pri bolnikih, okuženih z različico Omicron [4], odprte, prospektivne kohortne študije s 136 potrjenimi bolnišničnimi bolniki.

Podatki iz študije so pokazali, da so imeli bolniki z okužbo z omikronom, ki so uporabili VV116 v 5 dneh po prvem pozitivnem testu nukleinske kisline, čas do regresije nukleinske kisline 8,56 dni, kar je manj kot 11,13 dni v kontrolni skupini. Dajanje VV116 simptomatskim bolnikom v časovnem okviru te študije (2-10 dni po prvem pozitivnem testu nukleinske kisline) je skrajšalo čas do regresije nukleinske kisline pri vseh bolnikih. Kar zadeva varnost zdravila, v skupini, zdravljeni z VV116, niso opazili resnih neželenih učinkov.

Vir slike: Referenca 4

V teku so tri klinična preskušanja VV116, od katerih sta dve študiji faze III o blagem do zmernem COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Drugo preskušanje za zmerno do hudo COVID-19 je mednarodna multicentrična, randomizirana, dvojno slepa klinična študija faze III (NCT05279235) za oceno učinkovitosti in varnosti VV116 v primerjavi s standardnim zdravljenjem. Po objavi Juniperja je bil prvi bolnik vključen in odmerjen marca 2022.

Vir slike: clinicaltrials.gov

Reference:

[1]Junshi Biotech: Obvestilo o glavni končni točki faze III registrirane klinične študije VV116 proti PAXLOVID za zgodnje zdravljenje blage do zmerne bolezni COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Profil okužb z omikronom in status cepljenja med 1881 prejemniki presajenih jeter: večcentrična retrospektivna kohorta. Emerging Microbes & Infections 11:1, strani 2636-2644.