Podatki faze III o novem kitajskem zdravilu ustne krone v NEJM kažejo učinkovitost, ki ni slabša od paxlovida

V zgodnjih urah 29. decembra je NEJM na spletu objavil novo klinično študijo faze III nove kitajske koronavirusne VV116. Rezultati so pokazali, da VV116 ni bil slabši od Paxlovida (Nematovir/Ritonavir) v smislu trajanja kliničnega okrevanja in je imel manj neželenih učinkov.

Vir slike: NEJM

Srednji čas okrevanja 4 dni, stopnja neželenih dogodkov 67,4%

VV116 je peroralni nukleozid proti novemu koronavirusnemu zdravilu (SARS-CoV-2), ki se je razvilo v sodelovanju z Junsit in Wang Shan Wang Shui, in je zaviralec RDRP skupaj z Gileadovim Remdesivirjem, Merckom Sharp & Dohmeovim molnupiravirjem in resničnim biološkim in AZVELVINEM.

Leta 2021 je bilo v Uzbekistanu zaključeno klinično preskušanje faze II v VV116. Rezultati študije so pokazali, da bi lahko skupina VV116 bolje izboljšala klinične simptome in znatno zmanjšala tveganje za napredovanje v kritično obliko in smrt v primerjavi s kontrolno skupino. Na podlagi pozitivnih rezultatov tega preskušanja je bil VV116 v Uzbekistanu odobren za zdravljenje bolnikov z zmernim do hudemu CoVID-19 in je postal prvo novo ustno koronarno zdravilo, odobreno za trženje v tujini na Kitajskem [1].

To klinično preskušanje faze III [2] (NCT05341609), ki ga je vodil prof. Zhao Ren iz bolnišnice Šanghaj Ruijin, prof. Gayuan iz Šanghajske bolnišnice Renji in akademik Ning iz Šanghajske bolnišnice, je bilo dokončano med izbruhom, ki ga je v Šanghai, ki ga je v Šanghaju (5.1.1.1.1. Ocenjevanje učinkovitosti in varnosti VV116 v primerjavi s Paxlovidom za zgodnje zdravljenje bolnikov z blagim do zmernim COVID-19. Cilj je bil oceniti učinkovitost in varnost VV116 v primerjavi s Paxlovidom za zgodnje zdravljenje bolnikov z blagim do zmernim COVID-19.

Vir slike: Referenca 2

Med 4. aprilom in 2. majem 2022 je bilo izvedeno večcentrično, opazovano, randomizirano, nadzorovano preskušanje 822 odraslih bolnikov s kovidom-19 z visokim tveganjem za napredovanje in z blagimi do zmernimi simptomi, da bi ocenili upravičenost udeležencev iz sedmih bolnišnic v Šanghaju na Kitajskem. Konec koncev je 771 udeležencev prejelo bodisi VV116 (384, 600 mg vsakih 12 ur na dan 1 in 300 mg vsakih 12 ur v dneh 2-5) bodisi paxovid (387, 300 mg nimatuvir + 100 mg ritonavirja vsakih 12 ur za 5 dni) kot oralna zdravila.

Rezultati te klinične študije so pokazali, da je zgodnje zdravljenje z VV116 za blagi do zmerni COVID-19 izpolnjevalo primarno končno točko (čas do trajnega kliničnega okrevanja), ki jo je predvideval klinični protokol: mediani čas na klinično okrevanje je bil 4 dni v skupini VV116 in 5 dni v skupini Paxlovida (nižja omejitev.> 0,8).

Ohranjanje časa kliničnega okrevanja

Primarne in sekundarne končne točke učinkovitosti (celovita analiza populacije)

Vir slike: Referenca 2

Glede na varnost so udeleženci, ki so prejeli VV116, poročali o manj neželenih dogodkih (67,4%) od tistih, ki so ob 28-dnevnem spremljanju prejemali Paxlovid (77,3%), in pojavnost neželenih učinkov stopnje 3/4 je bila za VV116 (2,6%) nižja kot za Paxlovid (5,7%).

Neželeni dogodki (varni ljudje)

Vir slike: Referenca 2

Kontroverze in vprašanja

23. maja 2022 je Juniper razkril, da je klinična študija registracije faze III v VV116 v primerjavi s Paxlovidom za zgodnje zdravljenje blagega do zmernega COVID-19 (NCT05341609) izpolnjevala svojo primarno študijo.

Vir slike: Referenca 1

V času, ko je primanjkovalo podrobnosti o preskušanju, je bila polemika o raziskavi faze III dvojna: prvič, to je bila eno slepa študija in v odsotnosti placebo nadzora se je balo, da bi bilo težko presojati zdravilo popolnoma objektivno; Drugič, pojavljala so se vprašanja o kliničnih končnih točkah.

Merila za klinično vključitev za brina so (i) pozitivni rezultati za nov test krone, (ii) en ali več blagih ali zmernih simptomov COVID-19 in (III) bolniki z visokim tveganjem za hudo kovid-19, vključno s smrtjo. Vendar je edina primarna klinična končna točka "čas za trajno klinično okrevanje".

Tik pred objavo, 14. maja, je Juniper revidiral klinične končne točke z odstranitvijo ene od kliničnih primarnih končnih točk, "deleža pretvorbe v hudo bolezen ali smrt" [3].

Vir slike: Referenca 1

Ti dve glavni sporni točki sta bili posebej obravnavani tudi v objavljeni študiji.

Zaradi nenadnega izbruha Omicrona proizvodnja placebo tablet za Paxlovid ni bila končana pred začetkom preskušanja, zato preiskovalci tega preskusa niso mogli izvesti z dvojno slepo, dvojno zasnovo. Kar se tiče enosljivega vidika kliničnega preskušanja, je Juniper dejal, da je bil protokol izveden po komunikaciji z regulativnimi organi in da eno slepa zasnova pomeni, da niti preiskovalec (vključno z ocenjevalcem končne točke študije) niti sponzor ne bo vedel specifične terapevtske dodelitve zdravil, dokler končna podatkovna baza ni zaklenjena na koncu študije.

Do končne analize nobeden od udeležencev v sojenju ni doživel smrti ali napredovanja do hudega dogodka Covid-19, zato ni mogoče sklepati o učinkovitosti VV116 pri preprečevanju napredovanja v hud ali kritični kovid-19 ali smrt. Podatki so pokazali, da je bil ocenjeni mediani čas od randomizacije do trajne regresije ciljnih simptomov, povezanih s kovid-19, 7 dni (95% CI, 7 do 8) v obeh skupinah (razmerje nevarnosti, 1,06; 95% CI, 0,91 do 1,22) [2]. Ni težko razložiti, zakaj je bila odstranjena primarna končna točka "hitrosti pretvorbe v hudo bolezen ali smrt", ki je bila prvotno določena pred koncem preskušanja.

18. maja 2022 je revija Emerging Microbe in okužbe objavila rezultate prvega kliničnega preskušanja VV116 pri bolnikih, okuženih z različico Omicrona [4], odprta, prospektivna kohortna študija s 136 potrjenimi bolniki.

Podatki iz študije so pokazali, da so imeli bolniki z Omicronovo okužbo, ki so v 5 dneh po prvem testu pozitivne nukleinske kisline uporabljali VV116, čas za regresijo nukleinske kisline 8,56 dni, manj kot 11,13 dni v kontrolni skupini. Dajanje VV116 za simptomatske bolnike v časovnem okviru te študije (2-10 dni prvega testa pozitivne nukleinske kisline) je zmanjšalo čas na regresijo nukleinske kisline pri vseh bolnikih. Glede na varnost zdravil v skupini za zdravljenje VV116 niso opazili resnih škodljivih učinkov.

Vir slike: Referenca 4

Na VV116 obstajajo tri klinična preskušanja, od katerih sta dve študiji faze III za blagi do zmerni COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Drugo preskušanje za zmerno do hudo Covid-19 je mednarodna večstopenjska, randomizirana, dvojno slepa klinična študija faze III (NCT05279235) za oceno učinkovitosti in varnosti VV116 v primerjavi s standardnim zdravljenjem. Glede na objavo Juniperja je bil marca 2022 vpisan prvi bolnik.

Vir slike: ClinicalTrials.gov

Reference:

[1] JUSSHI BIOTECH: Objava o glavni končni točki faze III Registrirana klinična študija VV116 v primerjavi s Paxlovidom za zgodnje zdravljenje blagega do zmernega Covid-19

[2] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2208822?query=featured_home [3] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/nct05341609 [4] Ensing MA, JINGWEN AI, TI, NICINGA, NICE, NICINGA, JINGWEN AI, NI, TI, NICINGA, JINGWEN AI, NI, NICINGE Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Lieing Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhung, Wenhong, Wenhong, Wenhong, Wenhong, Wenhong, Wenhong, Wenhong, Wenhong, WENHONG, WENHONG, WENHONG, WENHONG, WENHONG, WENHONG. (2022) Profil in status cepljenja Omicrona med prejemniki presaditve jeter iz leta 1881: večstopenjska retrospektivna kohorta. Nastajajoči mikrobi in okužbe 11: 1, strani 2636-2644.