中文网站 
Pred kratkim je JAMA Oncology (IF 33.012) objavil pomemben rezultat raziskave [1] ekipe prof. Cai Guo-ringa iz bolnišnice za raka Univerze Fudan in prof. Wang Jinga iz bolnišnice Renji na Medicinski fakulteti univerze Jiao Tong v Šanghaju. sodelovanje z KUNYUAN BIOLOGY: »Zgodnje odkrivanje molekularne rezidualne bolezni in stratifikacija tveganja za raka debelega črevesa in danke od stopnje I do III prek metilacije tumorske DNA in stratifikacije tveganja)«.Ta študija je prva multicentrična študija na svetu, ki uporablja tehnologijo multigenske metilacije krvne ctDNA na osnovi PCR za napovedovanje ponovitve raka debelega črevesa in danke ter spremljanje ponovitve, kar zagotavlja stroškovno učinkovitejšo tehnično pot in rešitev v primerjavi z obstoječimi metodami tehnologije odkrivanja MRD, kar se pričakuje. močno izboljšati klinično uporabo napovedovanja in spremljanja ponovitve kolorektalnega raka ter znatno izboljšati preživetje bolnikov in kakovost življenja.Študijo so visoko ocenili tudi revija in njeni uredniki in je bila navedena kot ključni priporočilni dokument v tej številki, profesor Juan Ruiz-Bañobre iz Španije in profesor Ajay Goel iz Združenih držav pa sta bila povabljena, da jo pregledata.O študiji je poročal tudi GenomeWeb, vodilni biomedicinski medij v ZDA.
Kolorektalni rak (CRC) je pogost maligni tumor prebavil na Kitajskem.Podatki Mednarodne agencije za raziskave raka (IARC) za leto 2020 kažejo, da 555.000 novih primerov na Kitajskem predstavlja približno 1/3 sveta, pri čemer je stopnja pojavnosti poskočila na drugo mesto pogostih rakov na Kitajskem;286.000 smrti predstavlja približno 1/3 sveta, kar je na Kitajskem peti najpogostejši vzrok smrti zaradi raka.Peti vzrok smrti na Kitajskem.Omeniti velja, da je med diagnosticiranimi bolniki stopenj TNM I, II, III in IV 18,6%, 42,5%, 30,7% oziroma 8,2%.Več kot 80 % bolnikov je v srednjem in poznem stadiju, 44 % pa jih ima sočasne ali heterokronične oddaljene zasevke v jetrih in pljučih, ki resno vplivajo na preživetje, ogrožajo zdravje naših prebivalcev in povzročajo težke socialne in ekonomske breme.Po statističnih podatkih Nacionalnega centra za raka je povprečno letno povečanje stroškov zdravljenja raka debelega črevesa in danke na Kitajskem približno 6,9 % do 9,2 %, osebni zdravstveni izdatki pacientov v enem letu po diagnozi pa lahko predstavljajo 60 % stroškov družinski dohodek.Bolniki z rakom trpijo zaradi te bolezni in so tudi pod velikim ekonomskim pritiskom [2].
Devetdeset odstotkov lezij raka debelega črevesa in danke je mogoče odstraniti kirurško in prej kot je tumor odkrit, večja je petletna stopnja preživetja po radikalni kirurški resekciji, vendar je skupna stopnja ponovitve po radikalni resekciji še vedno približno 30-odstotna.Petletna stopnja preživetja raka debelega črevesa in danke pri kitajskem prebivalstvu je 90,1 %, 72,6 %, 53,8 % in 10,4 % za stopnje I, II, III in IV.
Minimalna rezidualna bolezen (MRD) je glavni vzrok za ponovitev tumorja po radikalnem zdravljenju.V zadnjih letih je tehnologija odkrivanja MRD za solidne tumorje hitro napredovala in več težkih opazovalnih in intervencijskih študij je potrdilo, da lahko pooperativno stanje MRD kaže na tveganje za pooperativno ponovitev kolorektalnega raka.Prednost testiranja ctDNA je, da je neinvazivno, preprosto, hitro, z visoko dostopnostjo vzorcev in premagovanjem tumorske heterogenosti.
Smernice ameriškega NCCN za raka debelega črevesa in kitajske smernice CSCO za raka debelega črevesa navajajo, da lahko testiranje ctDNA za določanje pooperativnega tveganja za ponovitev in izbiro adjuvantne kemoterapije pri raku debelega črevesa zagotovi prognostične in napovedne informacije za pomoč pri odločitvah o adjuvantnem zdravljenju bolnikov s stadijem II. ali raka debelega črevesa III.Vendar se večina obstoječih študij osredotoča na mutacije ctDNA, ki temeljijo na visoko zmogljivi tehnologiji sekvenciranja (NGS), ki ima zapleten postopek, dolg čas in visoke stroške [3], z rahlim pomanjkanjem posplošenosti in nizko razširjenostjo med bolniki z rakom.
V primeru bolnikov z rakom debelega črevesa in danke III.S testom multigenske metilacije v tej študiji, ColonAiQ®, lahko imajo pacienti dinamično spremljanje ctDNA za desetino cene in dobijo poročilo že v dveh dneh.
Glede na 560.000 novih primerov raka debelega črevesa in danke na Kitajskem vsako leto imajo klinični bolniki, večinoma z rakom debelega črevesa in danke stopnje II-III (delež je približno 70 %), bolj nujno povpraševanje po dinamičnem spremljanju kot velikost trga dinamičnega spremljanja MRD. kolorektalni rak vsako leto doseže milijone ljudi.
Vidimo lahko, da imajo rezultati raziskave pomemben znanstveni in praktični pomen.Z obsežnimi prospektivnimi kliničnimi študijami je potrdilo, da se lahko tehnologija multigenske metilacije krvne ctDNA na podlagi PCR uporablja za napovedovanje ponovitve raka debelega črevesa in danke ter spremljanje ponovitve z občutljivostjo, pravočasnostjo in stroškovno učinkovitostjo, kar bolje omogoča, da natančna medicina koristi več bolnikom z rakom .Študija temelji na ColonAiQ®, večgenskem metilacijskem testu za raka debelega črevesa in danke, ki ga je razvil KUNY, katerega vrednost klinične uporabe pri zgodnjem presejanju in diagnozi je potrdila osrednja klinična študija.
Gastroenterology (IF33.88), najboljša mednarodna revija na področju bolezni prebavil v letu 2021, je poročala o rezultatih multicentrične raziskave bolnišnice Zhongshan Univerze Fudan, Bolnišnice za raka Univerze Fudan in drugih avtoritativnih zdravstvenih ustanov v povezavi s KUNYAN Biological, ki so potrdili odlično delovanje ColonAiQ® ChangAiQ® pri zgodnjem presejanju in zgodnji diagnozi raka debelega črevesa in danke ter na začetku raziskala možnost uporabe pri spremljanju prognoze raka debelega črevesa in danke.
Za nadaljnjo validacijo klinične uporabe metilacije ctDNA pri stratifikaciji tveganja, usmerjanju odločitev o zdravljenju in zgodnjem spremljanju ponovitve raka debelega črevesa in danke stadija I-III je raziskovalna skupina vključila 299 bolnikov s stadijem kolorektalnega raka I-III, ki so bili podvrženi radikalni operaciji, in zbrali vzorce krvi pri vsako kontrolno točko (v razmiku treh mesecev) v enem tednu pred operacijo, enem mesecu po operaciji in pri pooperativnem adjuvantnem zdravljenju za dinamično testiranje ctDNA krvi.
Prvič, ugotovljeno je bilo, da lahko testiranje ctDNA zgodaj napove tveganje ponovitve pri bolnikih z rakom debelega črevesa in danke, tako predoperativno kot zgodnje pooperativno.Predoperativni ctDNA-pozitivni bolniki so imeli večjo verjetnost pooperativne ponovitve kot predoperativni ctDNA-negativni bolniki (22,0 % > 4,7 %).Zgodnje pooperativno testiranje ctDNA je še vedno napovedovalo tveganje za ponovitev: en mesec po radikalni resekciji je bilo pri ctDNA-pozitivnih bolnikih 17,5-krat večja verjetnost ponovitve kot pri negativnih bolnikih;skupina je tudi ugotovila, da je kombinirano testiranje ctDNA in CEA nekoliko izboljšalo učinkovitost pri odkrivanju ponovitve (AUC=0,849), vendar razlika ni bila pomembna v primerjavi s samo testiranjem ctDNA (AUC=0,839). Razlika ni bila pomembna v primerjavi s samo ctDNA (AUC= 0,839).
Klinična stopnja v kombinaciji z dejavniki tveganja je trenutno glavna osnova za stratifikacijo tveganja pri bolnikih z rakom in v trenutni paradigmi se veliko število bolnikov še vedno ponovi [4], zato so nujna potreba po boljših orodjih za stratifikacijo, kot sta prekomerno zdravljenje in premalo zdravljenja soobstajajo v kliniki.Na podlagi tega je skupina bolnike s stadijem III kolorektalnega raka razvrstila v različne podskupine na podlagi klinične ocene tveganja ponovitve (visoko tveganje (T4/N2) in nizko tveganje (T1-3N1)) in obdobja adjuvantnega zdravljenja (3/6 mesecev).Analiza je pokazala, da so imeli bolniki v podskupini bolnikov z visokim tveganjem, pozitivnih na ctDNA, nižjo stopnjo ponovitve, če so prejemali šestmesečno adjuvantno terapijo;v podskupini z nizkim tveganjem ctDNA pozitivnih bolnikov ni bilo pomembne razlike med ciklom adjuvantnega zdravljenja in izidi bolnikov;medtem ko so imeli ctDNA-negativni bolniki bistveno boljšo prognozo kot ctDNA-pozitivni bolniki in daljše pooperativno obdobje brez ponovitve (RFS);rak debelega črevesa in danke v stadiju I in stadiju II z nizkim tveganjem. Pri vseh ctDNA negativnih bolnikih se v dveh letih ni ponovil;zato se pričakuje, da bo integracija ctDNA s kliničnimi značilnostmi dodatno optimizirala stratifikacijo tveganja in bolje napovedala ponovitev.
Slika 1. Analiza ctDNA plazme pri POM1 za zgodnje odkrivanje ponovitve kolorektalnega raka
Nadaljnji rezultati dinamičnega testiranja ctDNA so pokazali, da je bilo tveganje ponovitve bistveno večje pri bolnikih s pozitivnim dinamičnim testiranjem ctDNA kot pri bolnikih z negativno ctDNA v fazi spremljanja ponovitve bolezni po dokončnem zdravljenju (po radikalni operaciji + adjuvantno zdravljenje) (slika 3ACD), in da lahko ctDNA nakazuje ponovitev tumorja do 20 mesecev prej kot slikanje (slika 3B), kar ponuja možnost zgodnjega odkrivanja ponovitve bolezni in pravočasnega ukrepanja.
Slika 2. Analiza ctDNA na podlagi longitudinalne kohorte za odkrivanje ponovitve kolorektalnega raka
»Veliko število translacijskih medicinskih študij pri raku debelega črevesa in danke vodi disciplino, še posebej testiranje MRD na osnovi ctDNA kaže velik potencial za izboljšanje pooperativnega vodenja bolnikov z rakom debelega črevesa in danke, saj omogoča stratifikacijo tveganja ponovitve, usmerjanje odločitev o zdravljenju in zgodnje spremljanje ponovitve.
Prednost izbire metilacije DNA kot novega markerja MRD pred odkrivanjem mutacij je v tem, da ne zahteva presejanja celotnega genomskega zaporedja tumorskih tkiv, se neposredno uporablja za testiranje krvi in se izogne lažno pozitivnim rezultatom zaradi odkrivanja somatskih mutacij, ki izvirajo iz običajnih tkiva, benigne bolezni in klonska hematopoeza.
Ta študija in druge sorodne študije potrjujejo, da je testiranje MRD na osnovi ctDNA najpomembnejši neodvisni dejavnik tveganja za ponovitev raka debelega črevesa in danke stadija I-III in se lahko uporablja za pomoč pri odločanju o zdravljenju, vključno s "stopnjevanjem" in "zmanjšanjem" adjuvantne terapije MRD je najpomembnejši neodvisni dejavnik tveganja za ponovitev po operaciji raka debelega črevesa in danke stadija I-III.
Področje MRD se hitro razvija s številnimi inovativnimi, zelo občutljivimi in specifičnimi testi, ki temeljijo na epigenetiki (metilacija DNA in fragmentomika) in genomiki (ultra globoko ciljno sekvenciranje ali sekvenciranje celotnega genoma).Pričakujemo, da bo ColonAiQ® še naprej organiziral obsežne klinične študije in lahko postane nov indikator testiranja MRD, ki združuje dostopnost, visoko učinkovitost in cenovno dostopnost ter se lahko široko uporablja v rutinski klinični praksi.«
Reference
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Zgodnje odkrivanje molekularne rezidualne bolezni in stratifikacije tveganja za raka debelega črevesa in danke od stopnje I do III prek metilacije DNA tumorja.JAMA Oncol.20. april 2023.
[2] »Breme raka debelega črevesa in danke pri kitajskem prebivalstvu: ali se je v zadnjih letih spremenilo?, Kitajska revija za epidemiologijo, Vol.41, št. 10, oktober 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al.Ciljno usmerjeno sekvenciranje DNK krožečega tumorja naslednje generacije za sledenje minimalne rezidualne bolezni pri lokaliziranem raku debelega črevesa.Ann Oncol.1. november 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Izboljšanje adjuvantne terapije za nemetastatski rak debelega črevesa, novi standardi in perspektive.Cancer Treat Rev. 2019; 75: 1-11.
Čas objave: 28. aprila 2023